Revisión Bibliográfica

Reseña histórica del COVID-19
¿Cómo y por qué llegamos a esta pandemia?

Recibido para Arbitraje: 20/03/2020
Aprobado para su publicación: 23/03/2020

Juan M Koury1; Miguel Hirschhaut2

Resumen

A finales del 2019 en el mes de diciembre, Wuhan, China se convirtió en el epicentro de un brote de neumonía de etiología desconocida que no cedía ante tratamientos actualmente utilizados. En pocos días los contagios aumentaron exponencialmente, no solo en China Continental sino también en diferentes países. El agente causal fue identificado, un nuevo coronavirus (2019-nCoV) posteriormente clasificado como SARS-CoV2 causante de la enfermedad COVID-19. El 11 de marzo del 2020 la Organización Mundial de Salud declara a esta enfermedad como una pandemia. La presente revisión tiene como finalidad exponer las causas y el origen de esta pandemia, así como las posibles medidas para contenerla.

Palabras clave: coronavirus, pandemia, virus, SARS-CoV-2


Literature review

An historical perspective on COVID-19
Why and how this pandemic was produced?

Abstract

At the end of 2019 in December, Wuhan, China became the epicenter of an outbreak of pneumonia of unknown etiology that did not respond to currently used treatments. In a few days the contagious disease increased exponentially not only in Mainland China. Also in different countries. The causative agent was identified, a new coronavirus (2019-nCoV). Later classified as SARS-CoV2 causing COVID-19 disease. On March 11, 2020 the World Health Organization declared this disease a pandemic. The purpose of this review is to present in a brief way, the causes and origin of this pandemic. As well a small outline of possible measures to try to contain it.

Key words: coronavirus, pandemic, virus, SARS-CoV-2


  1. Odontólogo; Especialista en Endodoncia Jefe del Departamento de Endodoncia de la Facultad de Odontología de la Universidad Santa María, Caracas, Venezuela.
  2. Odontólogo; Especialista en Ortodoncia. Docente colaborador del Postgrado de Ortodoncia Universidad Central de Venezuela.
  3. Autores de Correspondencia:
    Od. Juan Miguel Koury: [email protected]
    Od. Miguel Hirschhaut: [email protected]

Introducción

En diciembre del 2019, la provincia de Hubei en Wuhan, China, se convirtió en el epicentro de un brote de neumonía de causas desconocidas.1 Un grupo de pacientes se presentó a diferentes hospitales con diagnósticos de neumonía de etiología no conocida. La mayoría de estos pacientes fueron vinculados epidemiológicamente a un mercado mayorista de pescados, mariscos y animales vivos y no procesados en la provincia de Hubei.2,3

El gran crecimiento económico de las regiones del sur de China, llevó a una alta demanda de proteína animal, incluyendo animales exóticos, como culebras, civetas, pangolines y murciélagos. Las deficientes medidas de bioseguridad en los mercados de alimentos, han permitido que los virus se transmitan entre animales y desde animales a humanos.4 A esta transmisión de enfermedades de animales a humanos se le conoce con el término de zoonosis.5 Durante la epidemia del SARS en 2002-2003, la rápida diseminación global se vio favorecida por el desconocimiento inicial en relación al manejo de los pacientes contagiados y el tráfico aéreo internacional.4 Lo mismo ha sucedido en esta ocasión con el SARS-CoV21,2.

Epidemiología

Durante el 18 de diciembre y el 29 de diciembre del 2019, se reportaron los primeros cinco casos, de los cuales cuatro de estos pacientes fueron hospitalizados por presentar síndrome de distrés respiratorio agudo y uno de estos pacientes falleció.6,7 La mayoría de los pacientes aseguraron tener relación directa o indirecta con un mercado de alimentos en la provincia de Hubei en Wuhan.2,3 Ya para el 1ero de enero del presente año, el mercado de Wuhan había sido cerrado y no existía evidencia clara de transmisión persona a persona.8 El 2 de enero, un total de 41 pacientes habían sido hospitalizados y sólo un paciente que presentaba patologías preexistentes serias, había fallecido. El 7 de enero, las autoridades chinas anunciaron que habían identificado un nuevo tipo de coronavirus (Nuevo Coronavirus, 2019-nCoV). Simultáneamente, otros posibles patógenos fueron descartados, incluyendo el coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV), el coronavirus del Síndrome Respiratorio del Medio Este (MERS-CoV), el virus del la influenza, el virus de la influenza aviar y el adenovirus.8,9 A partir de este momento las autoridades a nivel mundial supieron que enfrentaban una nueva amenaza1-8.

Para el 12 de enero del 2020, no se habían reportado más casos relacionados y se asumió que el centro de propagación había sido el mercado ya cerrado, o que posiblemente se habían contagiado en el hospital (infección nosocomial). Se le asignó a la enfermedad el nombre de COVID-19, causada por el 2019-nCoV, y se pensó erróneamente que no era altamente contagioso, ya que no había registro de infección persona-persona. Concluyendo que la transmisión era por vías desconocidas durante la estadía hospitalaria. Para este momento, solo se les había realizado pruebas a las personas que presentaban sintomatología.8,9 Tan solo diez días después, un total de 571 casos habían sido reportados en 25 diferentes provincias en toda China, mientras que en la provincia de Hubei las muertes habían alcanzado a 17, y se mantenían 95 pacientes en estado crítico. Se realizó un estimado según el Modelo de Enfermedades Infectocontagiosas del Centro de Colaboración de la OMS y la proyección alcanzaba a 4.000 posibles contagiados, pudiendo llegar a casi 10.000.10

A partir de ahí, el número de pacientes contagiados fue aumentando exponencialmente en China continental, y para el 30 de enero se habían reportado 9.692 casos en toda China y 90 casos en diferentes países incluyendo Taiwan, Tailandia, Vietnam, Malasia, Nepal, Sri Lanka, Camboya, Japón, Singapur, la República de Corea, Emiratos Árabes Unidos, Estados Unidos, Filipinas, India, Iran, Australia, Canada, Finlandia, Francia y Alemania.11,12

El primer reporte de caso en el continente americano, surgió el 19 de enero 2020 en el estado de Washington, en Estados Unidos; un paciente masculino de 35 años de edad, con una historia de tos y fiebre, acudió a un centro de salud solicitando atención médica. En sus antecedentes estaba un viaje de visita familiar a Wuhan, China.13 Asimismo, el 24 de enero se reporta el primer caso de COVID-19 en Europa, específicamente en Bordeaux, Francia, de una paciente con historia reciente de haber visitado China14. El 26 de febrero del presente año el Ministerio de Salud de Brasil, reporta el primer caso de COVID-19 en Suramérica; un hombre de 61 años de São Paulo, con historia reciente de viaje a Lombardía, Italia, presentó síntomas leves y fue sometido a cuarentena.15

El 11 de marzo, con 118.000 casos reportados en 114 países y 4.291 personas fallecidas, la Organización Mundial de la Salud declara que el brote de la enfermedad del Coronavirus 19 causada por el SARS-CoV2, es considerada una pandemia.16

En Venezuela, el 13 de marzo, una mujer de 41 años que estuvo de viaje en España, Italia y Estados Unidos, resultó positiva a la prueba de SARS-CoV2 en el Hospital Clínico Universitario.17

Para el momento de la redacción de este artículo, el “Coronavirus COVID-19 Global Cases by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU)” reporta más de 330.000 casos positivos para SARS-CoV2 a lo largo de 192 de los 197 países del mundo.18

El Nuevo Coronavirus 2019 (2019-nCoV)

Inicialmente el virus se denominó de manera temporal 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). El término Novel (novedoso o nuevo), puede referirse a una enfermedad o espectro de síntomas o manifestaciones clínicas que se presentan en personas infectadas por este virus, o a las posibles diferencias que existan entre este coronavirus y los previamente conocidos.19

Hasta el momento se conocían un total de 36 coronavirus. Los virus del la familia coronaviridae, conocidos como coronavirus, son virus de tipo ARN positivo de cadena simple, envueltos en capside que pueden afectar un amplio rango de animales e incluso a humanos. Fueron descritos por primera vez por Tyrell y Byone en 1966.20 Basados en su morfología de viriones esféricos con una coraza y proyecciones desde su superficie asemejándose a una corona, fueron llamados coronavirus1-10. A su vez, los coronavirus son clasificados en cuatro subfamilias, alfa, beta, gamma y deltacoronavirus, siendo los alfa y beta originados aparentemente de mamíferos, específicamente de murciélagos, y los gamma y delta de cerdos y aves. Los betacoronavirus pueden causar enfermedades severas y hasta la muerte.20

Los coronavirus causan infecciones respiratorias e intestinales en animales y humanos, pero no se habían considerado altamente patógenos para los humanos hasta la aparición de la epidemia del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) en el 2002 y 2003 en la provincia de Guangdong en China. Hasta ese momento, las infecciones causadas por coronavirus en humanos sólo generaban infecciones leves en pacientes inmunocompetentes.21,22 Gracias a los esfuerzos de la OMS en la identificación de casos, aislamiento (cuarentena) y seguimiento de pacientes que hubiesen estado en contacto con pacientes contagiados, la epidemia de SARS pudo ser controlada en poco tiempo y con pocas víctimas mortales. No se han reportado más casos de SARS desde el 2004. En total, hubo un aproximado de 8.096 casos comprobados en 29 países, dejando un saldo de 774 personas fallecidas.23

Diez años después, en el año 2012, emergió otro coronavirus altamente patógeno en países del medio este, identificado por primera vez en Arabia Saudita, el Coronavirus causante del Síndrome Respiratorio del Medio Este (MERS-CoV).23 Ambos, el SARS-CoV y MERS-CoV, fueron transmitidos de animales a humanos, desde una civeta y un camello dromedario respectivamente, pero se piensa que ambos virus fueron originados en murciélagos.23,24,25

Desde la aparición del SARS en 2002, se han descubierto un gran número de coronavirus relacionados al SARS (SARSr-COVs) en murciélagos, que sirven como huésped reservorio natural para estos virus.26 El 20 de enero de este año, un grupo de científicos chinos, reportó la identificación y caracterización del nuevo coronavirus (2019-nCoV) así como la secuencia genética del virus, confirmando que compartía el 79.6% del genoma con el ya conocido SARS-CoV causante de la epidemia hace 18 años. Adicionalmente, pudieron identificar que el virus es idéntico en 96% de su genoma a coronavirus provenientes de murciélagos.27 El SARS-CoV utiliza la enzima convertidora de angiotensia 2 (ECA2) como receptor e infecta las células bronquiales epiteliales no ciliadas, y los neumocitos tipo II.28 Zhou et. al demostraron que el 2019-nCoV utiliza el mismo receptor de entrada a la célula, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2)27. En los días posteriores, el Grupo de Estudio de Coronavirus del Comité internacional de Taxonomía de Virus, responsable de clasificar y nombrar oficialmente estos virus de la familia Coronaviridae, basado en la filogenia, taxonomía y prácticas establecidas, formalmente reconoce que el 2019-nCoV es hermano de los Coronavirus causantes de Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoVs), de la especie de los Coronavirus relacionados al SARS (SARSr-COVs) y designó oficialmente al 2019-nCoV como SARS-CoV2.29 El SARS-CoV2 pertenece al grupo de los betacoronavirus y está estrechamente relacionado con el SARS-CoV.20

Identificar el huésped intermedio entre el murciélago y el humano es una tarea importante para evitar posibles epidemias en el futuro. Un estudio realizado el 18 de febrero, asegura haber encontrado una estrecha relación entre un virus detectado en dos pangolines malayos que habían sido encontrados muertos por el equipo de Rescate del Centro de Vida Silvestre de Guangdong el 24 de octubre en China. El equipo reportó haber detectado la presencia de un coronavirus parecido al SARS-CoV en muestras de pulmón de estos animales, los cuales presentaban un líquido espumoso en sus pulmones y fibrosis pulmonar. El estudio concluye, basado en el análisis genético de las muestras, que el pangolín era portador de un coronavirus parecido a SARS-CoV2, por lo que podría haber sido un pangolín el huésped intermedio entre los murciélagos y los humanos.30

Sin embargo, la ruta más importante de transmisión es la ruta de persona a persona. Inicialmente la mayoría de los pacientes identificados se habían vinculado directa o indirectamente al mercado de Wuhan, pero algunos casos de personas no vinculadas al mercado, incluyendo familiares de los enfermos fueron reportados. La evidencia sugería que la transmisión persona a persona era posible.31 De la misma manera que el SARS-CoV, el SARS-CoV2 se transmite persona a persona por contacto directo o indirecto con secreciones respiratorias o fómites al estornudar o toser.11 El virus también ha sido aislado en heces humanas.32 Debido a que los pacientes con COVID-19 pueden presentar tos, entre otros síntomas, la mejor manera de evitar la propagación del la enfermedad COVID-19 es el aislamiento de los pacientes que presenten los síntomas.11

Distanciamiento Social

La aplicación de medidas de distanciamiento social y aislamiento, impidiendo el contagio persona a persona, permitió a China controlar la epidemia en su territorio según el reporte de sus autoridades, y no ha reportado casos de nuevos contagios desde el 19 de marzo del presente año. Sin embargo, en otros países los números aumentan de manera desmesurada (a excepción de Corea del Sur).18 Las estrictas medidas de distanciamiento social que se han aplicado en Corea del Sur y el seguimiento continuo de los casos que han dado positivo para SARS-CoV2, pueden estar haciendo la diferencia.

Se deben tomar las medidas necesarias para evitar el contagio de un número de personas que sobrepase las capacidades de las instituciones sanitarias, poniendo especial atención en las personas mayores y personal de salud, que han demostrado ser los más vulnerables.11 La OMS y otros expertos estiman que entre el 40 y 60% de la población mundial se contagiará con el virus. Ningún sistema sanitario está preparado para lidiar con esa situación, por esta razón se hace énfasis en practicar el aislamiento preventivo y distanciamiento social para tratar de frenar la curva de contagio.

El principal problema de este tipo de enfermedades virales de alcance global, es que son procesos dinámicos con posibles ciclos de repetición, como se vio entre enero de 1918 y diciembre de 1920 con la Gripe Española (causada por el virus H1N1), la cual produjo tres brotes durante este período. La Gripe española se estima que causó entre 25 a 50 millones de muertes, arrojando más perdida de vidas en 25 semanas que el VIH-Sida en 25 años.33 De los soldados norteamericanos que murieron durante la primera guerra mundial, la mitad pereció producto de la Gripe Española y no por las balas del enemigo. La desnutrición, los hospitales desbordados en su capacidad, la mala higiene y las superinfecciones produjeron la mayoría de las víctimas fatales.34

De igual manera, es importante entender que los virus han existido y seguirán existiendo en sus reservorios naturales. El coronavirus Sars-CoV-2, es el séptimo coronavirus que ha infectado a humanos.27 Las variaciones en el comportamiento y actividades humanas diversas, el consumo de animales salvajes, la venta de animales salvajes vivos y muertos en el mismo mercado, la urbanización de zonas rurales y el contacto directo con animales (huéspedes naturales de estos virus), es en parte la causa de estos brotes.21 Es necesario evitar futuras zoonosis virales, y la manera más efectiva es mantener las barreras entre los animales reservorios y la sociedad.

Referencias Bibliográficas

  1. Wang, C., Horby, P. W., Hayden, F. G., & Gao, A novel coronavirus outbreak of global health concern. The Lancet [Internet]. 2020 [citado 18 mar 2020]. 35(10223). Disponible en: URL doi:10.1016/s0140-6736(20)30185-9
  2. Bogoch, A. Watts, A. Thomas-Bachli, C. Huber, M.U.G. Kraemer, K. Khan, Pneumonia of unknown etiology in wuhan, China: potential for international spread via commercial air travel. J. Trav. Med.[Internet]. 2020 [Citado 18 mar 2020]. 2(1). Disponibble en: URL https://doi.org/10.1093/jtm/taaa008.
  3. H. Lu, C.W. Stratton, Y.W. Tang, Outbreak of pneumonia of unknown etiology in wuhan China: the mystery and the miracle. J. Med. Virol [Internet].2020 [citado 18 de mar 2020] 92 (4). Disponible en: URL 401–402, https://doi.org/10.1002/jmv.25678.
  4. Cheng, V. C. C., Lau, S. K. P., Woo, P. C. Y., & Yuen, K. Y. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus as an Agent of Emerging and Reemerging Infection. Clinical Microbiology Reviews. [Internet] 2007 [citado 18 mar 2020]. 20(4) Disponible en: URL 660-694. doi:10.1128/cmr.00023-07
  5. Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med. [Internet] 2020 [citado 19 mar 2020] 2 (1).Disponible en: URL https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9#citea
  6. A. Du Toit, Outbreak of a novel coronavirus, Nat. Rev. Microbiol.[Internet] 2020 [ citado 19 mar 2020] 18 (123) Disponible en: URL https://doi.org/10.1038/s41579-020-0332-0.
  7. L.L. Ren, Y.M. Wang, Z.Q. Wu, Z.C. Xiang, L. Guo, T. Xu, et al., Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study, Chinese Med J [Internet] 2020 [ citado 10 mar 2020] 30 (5). Disponible en: URL https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000722.
  8. Who.int. World Health Organisation. 2020. [actualizado 12 enero de 2020, citado 19 mar 202]. Disponible en: URL https://www.who.int/csr/don/12-january-2020-novel-coronavirus-china/en/
  9. C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet [Internet]. 2020 [citado 19 mar 2020] 395 (10223). Disponible en: URL 497–506, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
  10. Lu, H. (2020). Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). BioScience Trends.[Internet] 2020 [citado 18 mar 2029] 14 (1). Disponible en: URL doi:10.5582/bst.2020.01020
  11. Rothan H., Byrareddy S. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19). outbreak. Journal of Autoimmunity.[Internet] 2020 [citado 19 mar 2020] 17 (1). Disponible en: URL https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433
  12. Wang, W., Tang, J., & Wei, F. (2020). Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019‐nCoV) in Wuhan, China. Journal of Medical Virology.[ Internet] 2020 [citado 19 mar 2020] 20 (3). Disponible en: URL doi:10.1002/jmv.25689
  13. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. Holshue M,. The New England Journal of Medicine. [Internet] 2020 [citado 19 mar 2020] 382 (4). Disponible en: URL https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191
  14. 20minutes.fr. Francia. Provenzano, Elsa. Coronavirus: Que sait-on du cas détecté à Bordeauz?. [actualizado en 17 enero 2020, citado 18 mar 2020] . Disponible en: URL: https://www.20minutes.fr/bordeaux/2703783-20200126-coronavirus-sait-cas-detecte-bordeaux
  15. Fuolha.uo Brasil confirma primeiro caso do novo coronavírus. Folha de S. Paulo. February. [ actualizado 29 enero de 2020, citado 19 mar 2020] Disponible en: URL. https://www1.folha.uol.com.br/equilibrioesaude/2020/02/brasil-confirma-primeiro-caso-do-novo-coronavirus.shtml
  16. Who.int. Transcripto de conferencia de la OMS del 11 de marzo del 2020.[ actualizado 20 marzo 2020, citado 20 marzo 2020] Disponible en URL https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/transcripts/who-audio-emergencies-coronavirus-press-conference-full-and-final-11mar2020.pdf?sfvrsn=cb432bb3_2
  17. Elnacional.com. Confirman primer caso de coronavirus en Venezuela. El Nacional. [actualizado 13 de Marzo2020, citado 18 marzo 2020] Disponible en; URL https://www.elnacional.com/venezuela/confirman-primer-caso-de-coronavirus-en-venezuela/
  18. Guisanddata.maps. Coronavirus COVID-19 Global Cases by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). [actualizado 20 marzo 2020, citado 20 marzo 2020]. Disponible en: URL https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6
  19. Huang, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet [Internet] 2020 [citado 18 mar 2020] 395 (102223). Disponible en URL doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  20. Velavan, T.P. and Meyer, C.G. The COVID‐19 epidemic. Trop Med Int Health [internet] 2020 [citado 19 mar 2020] 25 (3) Disponible en: URL doi:10.1111/tmi.13383
  21. Cui, J., Li, F., & Shi, Z.-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology. doi:10.1038/s41579-018-0118-9
  22. Zhong, N. S. et al. Epidemiology and cause of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangdong, People’s Republic of China, in February, 2003. Lancet.[Internet] 2018 [Citado 20 mar 2020] 362 102222. Disponible en: URL
  23. Marty, A. M., & Jones, M. K. (2020). The novel Coronavirus (SARS-CoV-2) is a one health issue. One Health. [Internet] 2020 [citado 20 mar 2020] 9( 100123). Disponible en: URL doi:10.1016/j.onehlt.2020.100123
  24. Guan, Y. et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. This paper is the first demonstration of SARS-CoV transmission from animals.[ Internet] 2003[citado 20 mar 2020] . 302 (5643). Disponible en URL: https://science.sciencemag.org/content/302/5643/276.full
  25. Alagaili, A. N. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in dromedary camels in Saudi Arabia. MBio [ Internet] 2014 [ citado 20 mar 2020] 5 (2). Disponible en: URL https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3940034/
  26. Li, W. et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science. [internet] 2005 [citado 20 mar 2020] 310(5748). Disponible en: URL https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16195424/
  27. Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., … Shi, Z.-L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. doi:10.1038/s41586-020-2012-7
  28. Qian, Z. et al. Innate immune response of human alveolar type II cells infected with severe acute respiratory syndrome-coronavirus. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 48, 742–748 (2013).
  29. Alexander E. Gorbalenya, Susan C. Baker, et al., Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses – a statement of the Coronavirus Study Group bioRxiv 2020.02.07.937862; doi: 10.1101/2020.02.07.937862
  30. Zhang, T., Wu, Q., & Zhang, Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Current Biology [Internet] 2020.[ citado 20. Mar 2020] 22 (3). Disponible en: URL doi:10.1016/j.cub.2020.03.022
  31. W.G. Carlos, C.S. Dela Cruz, B. Cao, S. Pasnick, S. Jamil, Novel wuhan (2019-nCoV) coronavirus, Am. J. Respir. Crit. Care Med.[Internet] 2020[ citado 20 mar 2020] 201 (4) Disponible en: URL https://doi.org/10.1164/rccm.2014P7.
  32. Yongjian Wu, Cheng Guo, Lantian Tang, et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Published. [Internet] 2020 [ citado 20 mar 2020] 5 (1). Disponiible en: URL https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30083-2
  33. Spreeuwenberg P. Reassessing the Global Mortality Burden of the 1918 Influenza Pandemic. American Journal of Epidemiology.[ Internet] 2018 [citarado 20 mar 2020] 187 (12) Disponible en: URL https://academic.oup.com/aje/article/187/12/2561/5092383
  34. Morens DM, Fauci AS. The 1918 influenza pandemic: Insights for the 21st century. The Journal of Infectious Diseases. [Internet] 2007 [citado 20 mar 2020] . 195 (7). Disponible en: URL https://academic.oup.com/jid/article/195/7/1018/800918